“以毒攻毒”的说法由来已久，例如昨日公布的2020未来科学大奖生命科学奖，获奖者张亭栋正是利用砒霜成功治愈了急性早幼粒细胞白血病。

某些毒性较大的药物在特定情况下会发挥显著的治疗作用，因此，在保证用药安全的前提下，适量使用有毒药物来治愈一些顽疾不失为一种行之有效的治疗方法。

值得注意的是，蜂毒——这种很常见的毒性物质，无论是传统医学还是现代医学，都表明蜂毒对一些病症具有奇特的疗效，诸如类风湿性关节炎、痛风和偏头痛等。更令人惊讶的是，近年来，有研究表明蜂毒还可以高效杀伤癌细胞，或可成为治疗癌症的潜在药物。

近日，西澳大利亚大学的研究人员在 Nature 旗下期刊 npj Precision Oncology 杂志上发表了题为：Honeybee venom and melittin suppress growth factor receptor activation in HER2-enriched and triple-negative breast cancer 的研究论文。

这项研究调查了蜂毒以及一种名为“蜂毒素”的成分化合物对不同类型乳腺癌细胞的抗癌特性。研究结果表明，蜂毒能够有效诱导癌细胞死亡，特别是在侵袭性三阴性乳腺癌以及HER2富集的乳腺癌亚型中杀伤能力接近100%，且对正常细胞影响极小。




实际上，早在1950年，一篇发表在 Nature 上的论文便报道了蜂毒可以减少植物中的肿瘤的生长。然而，尽管已经过去了数十年，蜂毒作为抗癌物质的具体分子机制和靶向性问题在很大程度上仍然是未知的。

与此同时，乳腺癌（breast cancer）是一类因乳腺上皮细胞增殖失控而导致的恶性肿瘤，其发病率常年位居女性恶性肿瘤首位，所以它也被常称为“粉红杀手”！因此，开发针对乳腺癌的新疗法是十分具有意义的。

该研究的第一作者 Ciara Duffy 博士表示，之前没有人比较过蜂毒或蜂毒素对所有不同亚型乳腺癌和正常细胞的影响，因此，他们在正常乳腺细胞和乳腺癌临床亚型细胞上测试了蜂毒的治疗效果。”

研究团队发现，蜂毒可以显著地、选择性地、快速地杀伤三阴性乳腺癌细胞和富含HER2的乳腺癌细胞。更重要的是，特定浓度的蜂毒在诱导100%的癌细胞死亡的同时，而对正常细胞的影响极小。

对此，Ciara Duffy 博士表示：“这种毒液非常有效！”



蜂毒收集和蜂毒素治疗乳腺癌细胞的过程

值得一提的是，蜂毒素（melittin，也称蜂毒肽）是蜂毒中的有效成分，它是一种非常小的、带正电荷的多肽，而这种多肽可以通过化学合成的方式获得，并且这种合成产物与蜂毒的大部分抗癌效果相同。



蜂毒和蜂毒素的最大半抑制浓度(IC50s)

研究人员发现，蜂毒素可以在60分钟内完全破坏癌细胞细胞膜，并且在在20分钟内，蜂毒素就能阻断癌细胞的化学信息——干扰乳腺癌细胞质膜中EGFR和HER2受体的磷酸化来抑制这些受体的激活，从而抑制癌细胞生长和分裂。

用蜂毒和蜂毒素处理SUM159细胞的流式细胞术分析

西澳大利亚大学Peter Klinken 教授表示，“这是一个令人难以置信的令人兴奋的发现，这项研究证明了蜂毒素是如何干扰乳腺癌细胞内的信号通路以减少细胞复制的，它表明自然界的化合物是可以用来治疗人类疾病的。”

进一步的突变研究表明，蜂毒素带正电荷的C端序列介导了质膜相互作用和抗癌活性，研究人员还对蜂毒素的RGD基序进行工程改造，从而增强了蜂毒素对恶性细胞的靶向性，且对正常细胞的毒性最小。



蜂毒素干扰质膜RTKs二聚化和磷酸化的作用模型

最后，Ciara Duffy 博士还测试了蜂毒素是否可以与现有的化疗药物一起使用，因为它会在乳腺癌细胞膜上穿孔，从而使得化疗药物进入癌细胞，诱导癌细胞死亡。他们发现，化疗药物多烯紫杉醇（docetaxel）与蜂毒素的组合疗法在降低小鼠肿瘤生长方面非常有效。



蜂毒素联合多烯紫杉醇治疗小鼠肿瘤

总而言之，蜂毒作为一种天然化合物，却出乎意料地在癌症治疗领域展现出良好的应用前景。这项研究在细胞水平和小鼠模型上证实蜂毒及蜂毒素可以有效杀伤乳腺癌细胞，特别是难治的三阴性乳腺癌，且对正常细胞的影响极小。

研究团队还表示，他们将继续进一步的研究，以正式评估递送蜂毒素的最佳方法，以及毒性和最大耐受剂量。

论文链接：
www.nature.com/articles/s41698-020-00129-0