2020年10月12日，南方医科大学珠江医院、中国科学院过程工程研究所等多家单位合作，在《自然·生物医学工程》（nature biomedical engineering）杂志上发表研究性文章，报道开发了一种治疗白血病的疫苗，可实现白血病的精准治疗。白血病是血液系统的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。目前，常规化疗方法取得了一定进步，但仍存在诸多问题，如有些患者出现严重的毒性反应和对化疗的不敏感。近期，免疫疗法在白血病治疗领域取得了一定的突破。已有研究表明，可能通过疫苗治疗白血病，但其治疗效果远未达到临床期望。



白血病是血液系统的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。丨图虫创意

在这项研究中，研究者在白血病患者上，发现“表皮生长因子受体通路底物8基因”（Eps8）显著高表达，随后使用Eps8作为制备疫苗的原型抗原，将其表位肽用于治疗。

此外，研究者还关注了白血病病人的PD-1/PD-L1通路，PD-1/PD-L1在其芽细胞（发育不成熟的血球，诊断白血病最早且最有力的证据）和T细胞上是显著高表达的。这个通路通过调节T细胞的活性，在抑制免疫反应、促进自我耐受方面起到了重要的作用。因此，研究者采用PD-1抗体阻断PD-1，提高疫苗接种的性能。

这里的具体逻辑通俗来说就是，白血病人身上Eps8分子不正常增高，所以研究人员把它为一种抗原，给机体更多这个分子，让机体产生针对Eps8的特异性抗体，专门对抗这种高表达的细胞。此外，白血病病人PD-1表达也不正常增加，说明机体免疫系统被抑制了，阻碍了抗体产生，所以研究人员把它给屏蔽了，希望调动患者自身的免疫反应跟癌细胞斗争。

接下来，研究者用聚乳酸制备了35微米的微球，包装上述的表位肽和PD-1抗体。

当暴露于温和的红外辐射下时，温度略有升高（最高38°C），触发了聚乳酸的玻璃化转变，即其自我修复功能。在这种情况下，微球表面的孔愈合，形成了微胶囊。因此，可以共包装大量的表位肽和PD-1抗体。



扫描电子显微镜图像和微球愈合前后的尺寸分布丨nature biomedical engineering

最后，研究者在小鼠上接种了开发的疫苗，单次接种后，微胶囊在局部注射部位的沉积和降解，导致活化的抗原递呈细胞募集，并持续释放两种“货物”，验证了其安全性。而且，研究者构建了多种白血病小鼠模型，如人源化细胞系白血病异种移植模型、患者源性白血病异种移植模型等，成功证明了疫苗治疗白血病的有效效果。

这种基于微胶囊的疫苗，相比于商业化佐剂，表现出了明显的优势。即使单次接种这种微胶囊疫苗，也比重复接种商业化佐剂，获得了更好的芽细胞抑制作用，并且没有观察到异常。该疫苗的安全性和高性能，再加上使用了FDA批准的聚乳酸材料，以及针对多种白血病细胞和抗原的多功能性，表明该疫苗作为一种免疫疗法用于治疗白血病，具有非常大的临床潜力。