编者按：提到微生物组这个术语，大多数人很快 会想到肠道、益生菌，甚至粪菌移植。但是该术语实际上是指存在于人体表面和人体中所有的微生物及其遗传物质总和，而女性的阴道中也存有微生物。

近年来，关于阴道微生物组的研究不断增加，近日，马里兰大学医学院的研究人员发布了首个阴道微生物基因集，并创建了一家名为 LUCA Biologics 的公司。目前，该公司正在基于该基因集研发针对复发性尿路感染的微生物候选药物。

今天我们特别关注该研究及 LUCA Biologics 公司，希望该文能够为产业人士和学术界人士带来一点关于微生物组转化的启发与帮助。

阴道微生物基因集：VIRGO

女性的阴道中存在微生物，尽管对这一部位的研究相对落后于对身体其他部位的（尤其是肠道菌群）研究，但是近年来，阴道菌群的研究速度在不断加快。

近期，马里兰大学医学院（UMSOM）基因组科学研究所（IGS）的研究人员在 Nature Communication 杂志上发布了一个阴道菌群研究的新工具 VIRGO，这是阴道菌群的第一个基因集。

该基因集基于团队获得的 264 个阴道拭子样本的宏基因组数据和 308 个阴道细菌菌株的全基因组序列测序数据构建，最终含有在阴道中活跃的细菌、病毒和真菌的大约一百万个基因的序列，代表了阴道中存在的 300 多个不同的物种。

该研究的通讯作者马里兰大学医学院微生物学家 Jacques Ravel 说：“即使在微生物相对丰度较低的情况下，我们的 VIRGO 依然能够帮助你发现这种微生物的贡献，这就是该工具的优势。”

另外，Ravel 也是 LUCA Biologics 公司的联合创始人兼首席科学家。LUCA Biologics 公司是一家致力于开发可改善女性健康状况的生物疗法的生物技术公司，目前，该公司已经正在利用 VIRGO 的数据开发针对不同疾病的微生物候选药物。

近期 Technoogy Networks 杂志对 Jacques Ravel 博士和 Luba Greenwood 博士（LUCA Biologics 公司的首席执行官）进行了采访，以了解更多关于阴道菌群的信息，以下是采访内容：

什么是“最佳”的阴道菌群？

Jacques Ravel（JR）：阴道是一个独特的环境，阴道的微生物之间发生着相互作用，同时与宿主粘膜也发生着相互作用。阴道菌群与人体宿主具有共生关系，对维持人体健康发挥着重要作用。

一个“最佳”的阴道菌群通常由四种已知的乳酸菌中的一种所主导，而这四种乳酸菌都是在阴道中被发现的。这些乳酸菌代谢宿主粘膜产生的糖原并产生大量的乳酸，从而使阴道内部的酸碱度小于 4。这种高酸性的环境可以抵御病原体，并具有抗炎特性。

长期以来，人们认为低复杂性生态学（例如，一个由单一优势乳酸菌菌株组成的微生物群）与最佳阴道菌群相关。

然而，我们对阴道菌群组成和遗传的研究表明，一个理想的阴道菌群是由同一种乳酸菌的多个菌株组成，它们之间通过发生相互作用而形成一个复杂的生态网络。

我们利用 VIRGO，揭示了女性阴道菌群的遗传多样性，以及阴道内的细菌种类组成。这种对菌株广泛的遗传组成的新理解，有助于我们思考如何改善阴道微生物组的整体功能。

而且这一认知，正在改变我们通过基于微生物学的疗法来调节阴道菌群的方式，从而进一步改变我们预防和治疗疾病的方式。

VIRGO采用了什么研究方法？

JR：大多数研究人员主要使用 16S rRNA 基因测序。所有的细菌都携带由蛋白质和 RNA 组成的核糖体。通过对编码核糖体 RNA 的 DNA 序列进行扩增和测序，科学家们可获得一个微生物群落中细菌的种类和比例。

然而，了解微生物群落的组成并不能提供关于其功能的任何信息——它能做什么或它实际上在做什么。因此,该方法有很多局限性，仅仅描绘了一幅不完整的图景。

基于测序的新技术和新手段已经被开发出来，它们可以提供微生物群落更多、更详细的关于功能的理解。这些方法包括宏基因组和宏转录组。换句话说，这些工具能够让我们更加全面地了解细菌的存在，以及它们究竟在做什么。

VIRGO 是第一个描述微生物组功能和阴道内物种变异的参考数据库，由美国国立卫生研究院（NIH）资助。

在构建 VIRGO 时，我们注意到代表每个物种的基因数量都比一个菌株的基因组所编码的基因数量要多出很多。

例如，每一株卷曲乳杆菌（这一物种通常对阴道健康起着有益的作用）平均含有约 2000 个基因。然而，在 VIRGO 中，有超过 5500 个基因代表着卷曲乳杆菌。这表明我们捕获了大量的菌株，而每个菌株都贡献了一组独特的基因，所以其总数超过 5500 个。

更有趣的是，我们发现一名女性阴道中定植的卷曲乳杆菌平均携带有 3000 个基因。这告诉我们，这名女性体内存在着大量的卷曲乳杆菌的菌株。

对于我们在阴道中能够识别的几乎所有物种而言，这种现象都存在。这是一项新奇的发现，它正在改变我们对阴道生态系统的理解。

VIRGO 后续可用于分析用户的宏基因组或宏转录组，方法是将用户的序列数据映射到 VIRGO 中。与需要专业知识和大型计算机基础设施的传统方法相比，这种方法速度快，计算效率高。



阴道微生物如何与某些的病理状况发生关联？

JR：有强烈的迹象表明，微生物群落的健康与微生物组成和功能的“弹性”，或其在破坏后恢复平衡状态的能力相关。

我们知道，阴道菌群组成的不平衡可能在细菌性阴道病、尿路感染（UTI）和包括衣原体或艾滋病毒在内的性传播感染等情况中发挥作用。缺乏一种健壮的、以乳酸菌为主的且多功能的阴道菌群，为病原体或厌氧菌侵入或开始生长留下了空间。

阴道内的乳酸菌在预防感染方面起着至关重要的作用。它们通过产生乳酸和其它物质使阴道内的环境变得对其它细菌不适宜，并通过覆盖粘膜细胞使得病原体无法附着，以及通过吸收“坏”细菌生长所需要的资源来保护阴道。

因此，在病理状态下，阴道菌群的变化表现为阴道菌群中乳酸菌种类的缺失和厌氧菌的存在。

从长远来看，依靠抗生素治疗阴道感染的标准方法可能会适得其反，因为它使得我们的微生物丧失，而不是促使其生长。

在 LUCA Biologics 公司，我们正在开发活体生物疗法，这将有助于对抗感染，并加强阴道菌群，以帮助保护妇女免受这些病痛。

请介绍一下LUCA Biologics公司的情况？

Luba Greenwood (LG)：LUCA Biologics 是我们于 2019 年 8 月成立的一家生物技术公司，其使命是为广大未被满足健康医疗需求的女性开发活体生物疗法。

LUCA 利用 VIRGO 平台来识别和验证能够调节阴道微生物组和泌尿道微生物组的菌株。公司的新型基因集 VIRGO 促使了旨在调节阴道菌群以预防和治疗疾病的 VMSCs（阴道菌群稳定联盟）的筹备建立。

我们的首要目标是复发性 UTI、细菌性阴道病和早产这三种疾病。但 VIRGO 平台提供的深入见解确实使我们能够重新评估针对女性阴道健康的许多问题的医疗方法，并据此更好地设计未来的治疗方法。

什么是基于微生物的疗法？

LG：以微生物为基础的治疗学，是一类新型的生物药物。它能传递微生物，用于治疗或预防受微生物群落影响的相关疾病。

我们在市场上销售益生菌补充剂已有很长一段时间了，但目前正在开发的活体生物药（LBPs）却被认为是一类药物，并接受严格的实验室、临床和监管评估，以确保其安全性和有效性。

制造过程通常包括在严格控制的条件下培养微生物，然后将其保存并整合到最终的交付样式中。有各种各样的细菌、病毒，甚至真菌正在被开发成活的生物疗法，而且每一种的制造过程都是独一无二的。



LUCA Biologics公司首个候选药物的进展情况？

LG：我们公司的第一个治疗方案将针对复发性 UTI，据世界卫生组织估计，它将影响全球一半的妇女，是美国最常见的细菌感染。

该候选药物的临床试验将由哈佛医学院牵头，在马萨诸塞州总医院（Massachusetts General Hospital）进行，预计将于今年开始。

作为治疗的一部分，我们将观察特定微生物直接定植于阴道的情况。这与通过口服途径（如补充益生菌）来调控微生物的标准做法不同，后一种方法的研究显示，通过消化系统摄入到达阴道的微生物量非常低。

而我们相信我们对给药方式的改进将与我们从建立 VIRGO 平台中所获得的深入理解相结合，能够让我们的方法提供更加有效的新型治疗选择，以促进世界各地妇女的健康。

开发这类药物有什么安全考虑？

LG：在进入人体临床试验之前，需要进行广泛的临床前测试，以确认活体生物药的特性、质量、纯度、安全性和功能性。从实验室到临床，在整个开发过程中都要仔细检查这些方面。

另外，在细菌治疗方面还要考虑一些必须考虑的关键因素，比如是否携带可转移的抗菌素耐药性基因、是否具有毒性和感染性的菌株以及遗传标识的确认等问题。

未来五年，阴道微生物会如何发展？

JR：阴道微生物组的研究才刚刚开始，研究涉及到菌群之间的相互关系到菌群和功能的因果关系。

我对像 VIRGO 这样的公共资源的进一步开发由衷感到兴奋，它为我们提供了一种在机制层面上的理解，使得我们能够更好地了解微生物群落究竟在做什么，而不仅仅是在那里究竟存在什么。

我们也开始了解阴道微生态系统中其它种类微生物的重要功能，包括病毒和酵母。有了这些深入理解，我们就可以开始实施微生物系统方法，并积极地调控生态系统转向稳态，从而促进健康。

LG：这种新见解的最大影响之一是，让生物疗法替代抗生素，并成为妇女健康状况的护理标准。抗生素在很多情况下是至关重要的，但它们对细菌的非特异性杀灭会使受破坏的阴道菌群更加容易发生再次感染或者旧病复发。